Cancer de sân: Obezitatea poate împiedica unele tratamente
Obezitatea poate fi motivul pentru care unele tipuri de cancer devin rezistente la medicamentele menite să oprească formarea de noi vase de sânge care alimentează creșterea tumorii, potrivit unor cercetări recente conduse de Spitalul General Massachusetts din Boston.
Într-o lucrare publicată acum în jurnal Știință Medicina TranslaționalăCercetătorii explică modul în care obezitatea și factorii moleculari legați de aceasta pot promova rezistența la inhibitori anti-angiogenici în cancerul de sân.
Terapia anti-angiogenă - care este concepută pentru a preveni creșterea vaselor de sânge care hrănesc tumorile - prezintă rezultate mixte la persoanele cu sân și alte tipuri de cancer.
Este, de asemenea, bine cunoscut faptul că obezitatea crește riscul multor tipuri de cancer, inclusiv cancerul de sân.
Noul studiu este primul care arată o legătură între aceste două „observații”. De asemenea, oferă câteva ținte moleculare care ar putea îmbunătăți răspunsul la tratamentul cu inhibitori anti-angiogenici.
„Colectiv”, explică autorul principal al studiului, Dr. Joao Incio, de la Departamentul de Oncologie a Radiațiilor de la Spitalul General din Massachusetts, „rezultatele noastre clinice și preclinice indică faptul că obezitatea alimentează rezistența la terapia cu factor de creștere endotelială anti-vasculară în cancerul de sân prin producerea mai multor factori inflamatori și pro-angiogenici, în funcție de subtipul cancerului. ”
„Direcționarea acestor factori de rezistență”, continuă el, „poate întineri utilizarea terapiei anti-angiogene în tratamentul cancerului de sân.”
Angiogeneza și inhibarea acesteia
Angiogeneza este un proces natural în organism care repară și crește vasele de sânge. Unele semnale chimice stimulează procesul și unele semnale chimice îl inhibă. Nivelurile acestora sunt menținute în mod normal în echilibru, astfel încât vasele de sânge sunt realizate numai atunci când și unde este necesar.
Aceste procese joacă, de asemenea, un rol cheie în cancer. Fără un aport de sânge dedicat, tumorile nu se pot dezvolta și răspândi. Cu toate acestea, fac acest lucru deoarece generează și semnale chimice care declanșează angiogeneza, rezultând creșterea vaselor de sânge care le mențin hrănite cu oxigen și substanțe nutritive.
Inhibitorii angiogenezei sunt medicamente concepute pentru a interfera cu semnalele chimice implicate în angiogeneză. Unul dintre aceste medicamente blochează factorul de creștere endotelial vascular (VEGF), o moleculă de semnalizare care declanșează creșterea noilor vase de sânge atunci când se leagă de proteinele de pe suprafețele celulare.
Cu toate acestea, Dr. Incio și colegii săi au constatat că obezitatea „promovează rezistența la terapia cu inhibitori VEGF” prin modificarea semnalelor chimice din tumori. Ei observă că crește „interleukina-6 [IL-6] și, eventual, și factorul de creștere a fibroblastelor 2 [FGF-2] în microambientul tumorii”.
Echipa a descoperit, de asemenea - cu ajutorul „modelelor de șoareci de cancer cu și fără obezitate” - că rezistența la inhibitorii VEGF poate fi depășită prin utilizarea „terapiei combinate adecvate”.
Obezitate, terapie anti-VEGF în cancerul de sân
Cercetătorii și-au început ancheta analizând rezultatele unui studiu clinic care a testat medicamentul anti-VEGF bevacizumab, cu și fără chimioterapie, la 99 de persoane cu cancer de sân.
Rezultatele promițătoare din studiile clinice timpurii au condus la aprobarea accelerată a medicamentului pentru tratamentul cancerului de sân metastatic în Statele Unite. Dar aprobarea a fost apoi retrasă, după ce studiile ulterioare nu au găsit dovezi de beneficii pentru supraviețuirea pe termen lung.
Procesul investigat de Dr. Incio și colegii săi a arătat că bevacizumab a beneficiat doar de un mic procent de oameni.
Când cercetătorii au analizat datele studiilor, au descoperit că persoanele al căror indice de masă corporală (IMC) a fost de 25 sau mai mare - adică, dacă au intrat în categoria supraponderală sau obeză - aveau tumori mai mari atunci când au fost diagnosticate.
În medie, acești oameni au avut tumori cu 33% mai mari decât cele ale căror IMC avea sub 25 de ani.
În plus, probele de țesut de la persoanele care aveau mai multe grăsimi corporale au relevat că tumorile lor au avut un aport de sânge mai mic, despre care se știe că reduce efectele chimioterapiei.
O examinare ulterioară a arătat că persoanele cu un IMC mai mare au niveluri circulante mai ridicate de două molecule: IL-6, care promovează inflamația, și FGF-2, care promovează angiogeneza.
Au existat, de asemenea, dovezi că acești factori au fost prezenți în celulele adipoase și celulele adiacente din tumori.
Rolul IL-6 și FGF-2 în modelele de mouse
În etapa următoare a studiului, cercetătorii au încercat să confirme aceste descoperiri la modelele de șoarece de cancer mamar, atât cu cât și fără obezitate. Au folosit două modele: unul pentru cancerul de sân care este pozitiv pentru receptorul de estrogen (ER) și celălalt pentru cancerul de sân triplu negativ.
Ei au descoperit, în cazul șoarecilor obezi, că micro-mediile tumorale - care conțineau multe celule grase și aveau niveluri reduse de oxigen - au răspuns slab la tratamentul anti-VEGF. Mai mult, la nivel molecular, răspunsurile au diferit în funcție de subtipul cancerului mamar.
De exemplu, la șoarecii obezi cu cancer de sân ER-pozitiv, celulele adipoase și unele tipuri de celule imune au avut niveluri mai ridicate de mai multe molecule pro-inflamatorii și pro-angiogene - inclusiv IL-6.
Cercetătorii au descoperit că atunci când au blocat IL-6 la șoarecii obezi ER-pozitivi, răspunsurile animalelor la terapia anti-VEGF s-au îmbunătățit și s-au potrivit cu cele ale șoarecilor slabi.
Șoarecii obezi cu cancer mamar triple-negativ, pe de altă parte, au prezentat niveluri mai ridicate de FGF-2, dar nu și de IL-6. În cazul lor, blocarea FGF-2 le-a crescut răspunsul la tratament la cel al șoarecilor slabi.
Blocarea oricăreia dintre aceste molecule la șoareci slabi cu oricare tip de cancer de sân nu a îmbunătățit răspunsul lor la tratamentul anti-VEGF.
Acesta este primul studiu care propune ca markeri precum indicele de masa corporala ar putea ajuta la personalizarea terapiei anti-VEGF, cu blocarea moleculelor precum IL-6 sau FGF-2 pentru pacientii cu cancer supraponderali sau obezi.
Dr. Joao Incio
Oamenii de știință notează că mai mulți inhibitori ai celor două căi sunt deja disponibili. De exemplu, pentru a inhiba FGF-2 în experimentele lor, au folosit metformina, un medicament pentru diabet, utilizat pe scară largă, care a dovedit o promisiune în încetinirea creșterii unor tipuri de cancer.
