Țintirea unei enzime ar putea trata cancerul, diabetul și obezitatea
Descoperirea acrobatiei moleculare a unei enzime a celulelor cheie ar putea duce la noi tratamente pentru cancer și boli metabolice, cum ar fi obezitatea și diabetul.
Enzima celulară se numește PI3KC2A și, deși oamenii de știință știau că controlează multe funcții celulare cruciale, ei au rămas nesiguri cu privire la mecanismele structurale detaliate.
Un lucru pe care l-au știut a fost că enzima controlează ceea ce se întâmplă la membranele celulare atunci când primesc semnale externe.
Știau, de asemenea, că controlează modul în care semnalele afectează procesele vitale din interiorul celulei.
Aceste procese reglementează, printre altele, modul în care celulele cresc, se divid și se diferențiază.
Acum, o nouă lucrare care apare în jurnal Celula moleculară descrie pentru prima dată modul în care enzima celulară se schimbă dintr-o stare inactivă din interiorul celulei într-o stare activă din membrana celulară.
Cercetătorii, de la Leibniz-Forschungsinstitut für Molekulare Pharmakologie (FMP) din Berlin, Germania, împreună cu colegii de la Universitatea din Geneva din Elveția, investighează PI3KC2A de ceva timp.
Noua lor lucrare dezvăluie fapte necunoscute anterior despre un mecanism celular crucial numit „absorbția receptorilor”. Întreruperile proceselor care implică acest mecanism sunt implicate în boli precum cancerul, diabetul și alte tulburări metabolice.
Unul dintre autorii studiului seniori, Prof. Volker Haucke, de la FMP, spune că descoperirile lor „pot oferi o țintă directă pentru terapii”.
Membranele celulare sunt sisteme dinamice
Membranele celulare fac mult mai mult decât mențin conținutul celulei împreună. Dacă asta ar fi făcut tot, nu ar fi decât piei inerte; dar o privire mai atentă arată că sunt sisteme dinamice care controlează strâns trecerea substanțelor chimice în și din celulă.
Structura unei membrane celulare a fost descrisă ca o „mare de lipide” care conține grupuri plutitoare de proteine care controlează „permeabilitatea selectivă” a membranei.
Lipidele, care sunt molecule asemănătoare grăsimilor, sunt, de asemenea, active în procesul de permeabilitate. Acestea funcționează ca „comutatoare moleculare” pentru cascade de semnale chimice care se pornesc în interiorul celulelor. Multe dintre aceste cascade controlează funcțiile esențiale, cum ar fi creșterea, divizarea și diferențierea celulelor.
Enzimele precum PI3KC2A au un rol de jucat în producerea lipidelor care acționează ca întrerupătoare moleculare. Prin urmare, găsirea unor modalități de a le viza ar putea duce la medicamente care pot interveni în aceste procese.
Diferențierea celulară, de exemplu, este crucială pentru formarea de noi vase de sânge sau angiogeneza, care este un pas cheie în creșterea tumorii.
Asimilarea receptorilor
În lucrările anterioare, oamenii de știință au descoperit deja multe despre biologia structurală și celulară a proceselor care implică PI3KC2A, inclusiv rolul său în absorbția receptorilor.
Ei stabiliseră, de exemplu, că liganzii sau semnalele chimice externe din exteriorul celulei stimulează enzima prin legarea la proteinele de suprafață numite receptori. Astfel de liganzi includ insulina și factori de creștere care declanșează cascade de semnalizare în interiorul celulelor.
Odată activat, PI3KC2A permite un proces numit endocitoză în care pungile mici sau vezicule transportă „receptorii legați de ligand” în interiorul celulei.
Odată ajuns în celulă, receptorii legați de ligand declanșează cascadele de semnalizare care controlează funcțiile cruciale ale celulei.
Noul studiu este semnificativ, deoarece dezvăluie modificările detaliate pe care PI3KC2A le suferă la fiecare etapă a acestui proces.
Enzima activă „își desfășoară brațele”
Prof. Haucke explică faptul că unul dintre lucrurile pe care le-au descoperit este că atunci când enzima celulară, sau kinaza, este inactivă și se odihnește în interiorul celulei, apare „înfășurată, ca și cum și-ar fi înfășurat„ brațele ”în jurul ei.”
El și colegii săi au constatat, de asemenea, că enzima devine activă numai atunci când două componente ale membranei celulare se află în același loc în același timp.
„Când se întâmplă acest lucru, spune el,„ kinaza își desfășoară „brațele” și fiecare „braț” se leagă de una dintre cele două componente. ”
La câteva secunde după aceasta, procesul va începe. Enzima începe să producă o mulțime de molecule de semnalizare lipidică care apoi declanșează „absorbția receptorilor de semnalizare activi” în interiorul celulei. La rândul lor, au declanșat cascadele care reglează creșterea, divizarea și diferențierea celulelor.
Echipa intenționează acum să identifice moleculele candidate pentru ca dezvoltatorii de medicamente să ducă mai departe.
„Pentru prima dată avem un mecanism care ar putea, în cele din urmă, să ne permită să modificăm activitatea lipid kinazei PI3KC2A.”
Prof. Volker Haucke
