De ce unele cancere de sân devin rezistente la tratament?
Majoritatea cancerelor de sân sunt receptori estrogeni pozitivi, ceea ce înseamnă că semnalele primite de la estrogen, un hormon, promovează creșterea tumorilor. Pentru a opri răspândirea acestor tipuri de cancer, sunt de obicei prescriși inhibitori de estrogen. Dar ce se întâmplă atunci când tumorile dezvoltă rezistență la tratament?
Studiile sugerează că „aproximativ 70 la sută” din toate cancerele de sân sunt receptori estrogeni pozitivi (ER-pozitivi).
Aceste tipuri de cancer sunt de obicei tratate cu medicamente - cum ar fi tamoxifen și fulvestrant - care fie scad nivelul hormonului, fie inhibă receptorii de estrogen pentru a preveni răspândirea tumorilor. Aceasta este cunoscută sub numele de terapie endocrină.
Cu toate acestea, aproximativ o treime din persoanele tratate cu aceste medicamente dezvoltă rezistență la acestea, ceea ce afectează negativ șansele lor de supraviețuire. Mecanismele care stau la baza rezistenței tumorilor la terapie nu sunt bine înțelese și reprezintă în prezent o provocare majoră.
Recent, însă, specialiștii de la Dana-Farber Cancer Institute din Boston, MA, au făcut progrese semnificative în descoperirea a ceea ce se întâmplă exact în corpurile persoanelor la care terapia endocrină nu funcționează.
Dr. Myles Brown - directorul Centrului pentru Epigenetica Funcțională a Cancerului de la Institut - și colegii săi au investigat modul în care anumite mutații genetice fac celulele canceroase mai rezistente, facilitând metastazele. Descoperirile lor, speră oamenii de știință, pot duce în cele din urmă la abordări mai eficiente pentru pacienții care nu răspund bine la tratamentele tradiționale.
Rezultatele studiului echipei au fost publicate în jurnal Celula cancerului.
Mutațiile care împiedică tratamentul
Într-un studiu anterior, Dr. Rinath Jeselsohn - care a condus, de asemenea, noua cercetare - și fosta echipă au văzut că mutațiile genei receptorilor de estrogen ale celulelor canceroase erau în mare parte responsabile de rezistența cancerului la tratament.
Cu acea ocazie, oamenii de știință au observat aceste mutații în tumorile metastatice ale femeilor care au primit terapie endocrină și nu au răspuns la aceasta.
În urma acestei descoperiri, Dr. Jeselsohn și colegii ei au analizat aceste mutații folosind modele de laborator ale cancerului de sân ER-pozitiv, observând că au susținut rezistența cancerului la medicamentele tamoxifen și fulvestrant.
Noul studiu a relevat mecanisme suplimentare pe care cercetătorii nu le cunoșteau anterior.
În afară de a permite tumorilor să se adapteze la lipsa de estrogen, mutațiile genetice au fost, de asemenea, responsabile de activarea genelor care ar permite tumorilor canceroase să se răspândească și mai mult.
Astfel de mutații - care permit genelor să câștige funcții surprinzătoare și noi - sunt denumite mutații neomorfe.
Prin urmare, efectul mutațiilor genetice este dublu, permițând tumorii canceroase să efectueze două „linii de atac” distincte în același timp.
„[E], deși terapiile medicamentoase selectează tumori care pot crește fără estrogen”, explică dr. Brown, „mutațiile conferă, de asemenea, un avantaj metastatic tumorii”.
Terapie combinată pentru cancerele rezistente
Odată ce au observat efectele mutațiilor asupra tumorilor cancerului de sân, dr. Brown și colegii săi s-au orientat către instrumentele moderne de editare a genelor - și anume, CRISPR-Cas9 - pentru a identifica exact care gene se aflau în centrul modificărilor legate de receptorii de estrogen.
Acest lucru a dezvăluit că o genă în special, numită CDK7, s-ar putea împrumuta bine ca țintă pentru noi tratamente pentru cancer. Această genă codifică în mod normal enzima kinază dependentă de ciclină 7.
Dr. Brown și echipa sa interesat în mod special de potențialul acestei gene ca țintă, deoarece cercetările existente au găsit deja modalități de blocare a expresiei CDK7.
Nathanael Grey, de asemenea de la Dana-Farber Cancer Institute, a experimentat acum câțiva ani cu un inhibitor al CDK7. Acest inhibitor experimental se numește THZ1 și a arătat potențial ca ajutor pentru medicamentul fulvestrant.
Combinația fulvestrant și THZ1 a fost eficientă atât în culturile celulare de cancer de sân ER-pozitiv, cât și în modelele animale ale bolii, încetinind semnificativ creșterea tumorii.
Dr. Brown și colegii săi consideră că, punând două și două împreună, cum ar fi, prin rezultatele combinate ale tuturor acestor studii conduse de Institutul de cancer Dana-Farber, specialiștii pot fi capabili să elaboreze tratamente eficiente pentru cancerele de sân ER-pozitive care nu răspund la terapia endocrină singură.
Aceste rezultate susțin potențialul acestei combinații ca strategie terapeutică pentru a depăși rezistența endocrină cauzată de mutanții ER, sugerează cercetătorii.
Dr. Jeselsohn și colegii ei încearcă în prezent să dezvolte inhibitori CDK7 corespunzători și speră să testeze aceste medicamente și să dezvolte un studiu clinic pentru pacienții cu cancer de sân metastatic ER-pozitiv.
