Cum distrugerea unui promotor tumoral ar putea duce la noi tratamente pentru cancer
Oamenii de știință au spart un mecanism celular care determină formarea tumorii în majoritatea tipurilor de cancer. Această descoperire ar putea duce la noi terapii atât de necesare pentru cancer, inclusiv cancerul de sân triplu negativ greu de tratat.
Descoperirea se referă la activitatea moleculară a proteinei supresoare tumorale p53. Această proteină se află în interiorul nucleului celulei și protejează ADN-ul celulei de stres. Acesta a dobândit porecla de „gardian al genomului” din acest motiv.
Cu toate acestea, formele mutante ale p53, care sunt frecvente în cancer, se comportă diferit de p53 obișnuit. În loc să protejeze celula, ele pot lua proprietăți oncogene sau care promovează tumorile și pot deveni factori activi de cancer.
Studiile anterioare au arătat deja că mutațiile p53 sunt mai stabile decât omologii lor nemutanți și se pot acumula până când le eclipsează în nucleu. Cu toate acestea, mecanismul din spatele stabilității mutațiilor p53 a rămas neclar.
Acum, cercetătorii de la Școala de Medicină și Sănătate Publică de la Universitatea din Wisconsin-Madison au dezlegat mecanismul de stabilizare și sugerează că acesta oferă o țintă promițătoare pentru noi tratamente pentru cancer. Descoperirile lor apar în jurnal Nature Cell Biology.
Procesul de stabilizare implică două molecule: enzima PIPK1-alfa și „mesagerul lipidelor” PIP2. Între ele, ele par să regleze funcția p53.
„Deși p53 este una dintre cele mai frecvente gene mutante în cancer”, spune cercetătorul și autorul studiului Vincent L. Cryns, care este profesor de medicină, „încă nu avem niciun medicament care să vizeze în mod specific p53”.
„Gardianul genomului”
Proteina p53 protejează genomul în mai multe moduri. În interiorul nucleului, se leagă de ADN. Când lumina ultravioletă, radiațiile, substanțele chimice sau alți agenți provoacă daune ADN-ului, p53 decide dacă repară daunele sau instruiește celula să se autodistrugă.
Dacă decizia este de a repara ADN-ul, p53 declanșează alte gene pentru a începe acest proces. Dacă ADN-ul nu poate fi reparat, p53 oprește celula de la divizare și trimite un semnal pentru a începe apoptoza, care este un tip de moarte celulară programată.
În acest fel, p53 nemutant previne divizarea celulelor cu ADN deteriorat și potențial în tumori canceroase.
Cu toate acestea, multe forme mutante de p53 implică o schimbare la un singur bloc de construcție, sau aminoacid, în molecula de proteină, care îl împiedică să oprească replicarea celulelor cu ADN deteriorat.
Folosind o gamă largă de culturi celulare, echipa din spatele noului studiu a descoperit că enzima PIPK1-alfa se leagă de p53 pentru a produce PIP2 atunci când celulele devin stresate din cauza deteriorării ADN-ului sau a unei alte cauze.
PIP2 se leagă, de asemenea, puternic de p53 și determină proteina să se asocieze cu „proteine mici de șoc termic”. Această asociere cu proteinele de șoc termic stabilizează mutantul p53 și îi permite să promoveze cancerul.
Proteinele mici de șoc termic sunt foarte bune la stabilizarea proteinelor, explică prof. Cryns.
„În cazul nostru, legarea lor de p53 mutant facilitează probabil acțiunile sale de promovare a cancerului, lucru pe care îl explorăm activ”, adaugă el.
Direcționarea p53 pentru combaterea cancerului
Oamenii de știință au fost surprinși să găsească PIPK1-alfa și PIP2 în nucleul celulelor, deoarece aceste două molecule tind să apară numai în pereții celulari.
De asemenea, au descoperit că întreruperea căii PIP2 a împiedicat acumularea de p53 mutant, oprindu-l în mod eficient de la promovarea dezvoltării tumorii.
Echipa sugerează că a scăpa de p53 mutant ar putea fi o modalitate puternică de a lupta împotriva cancerelor în care este factorul cheie.
Aceasta ar putea fi o cale promițătoare pentru descoperirea medicamentelor pentru tratarea cancerului de sân triplu negativ, un tip agresiv care, prin natura sa, are puțini alți factori care să vizeze medicamentele.
Cercetătorii sunt deja în căutarea compușilor care blochează PIPK1-alfa și ar putea deveni medicamente candidate pentru tratamentul tumorilor cu p53 mutant.
Descoperirea noastră a acestui nou complex molecular indică mai multe moduri diferite de a viza p53 spre distrugere, inclusiv blocarea [PIPK1-alfa] sau a altor molecule care se leagă de p53. ”
Prof. Vincent L. Cryns
