Descoperire: Cercetătorii repară gena Alzheimer
Cercetări inovatoare arată, pentru prima dată, cum cel mai bine cunoscut factor de risc genetic pentru boala Alzheimer cauzează semne în celulele creierului uman. De asemenea, oamenii de știință au reușit să corecteze gena și să-i șteargă efectele nocive.
Rolul complex al genei apolipoproteinei (APOE) în dezvoltarea Alzheimer a fost studiat pe larg.
De exemplu, cercetătorii știu că a avea o copie a variantei genei APOE4 crește riscul de Alzheimer de două până la trei ori.
Și, având două copii ale acestei variante genetice pune oamenii la un risc de 12 ori mai mare.
În mod normal, rolul APOE este de a oferi instrucțiuni pentru crearea proteinei cu același nume.
În combinație cu grăsimile, APOE creează lipoproteine, care ajută la transportul și reglarea nivelului de colesterol în fluxul nostru sanguin.
Cu toate acestea, versiunea E4 a genei pare a fi deosebit de dăunătoare pentru creier, cu mai multe studii care arată că această variantă genetică crește riscul de acumulare toxică de amiloid beta și tau.
Dar de ce este asta? Ce face varianta E4 a acestei gene mult mai dăunătoare decât alte variante?
Cercetătorii de la Gladstone Institutes din San Francisco, CA, au vrut să afle. Descoperirile lor tocmai au fost publicate în jurnal Medicina naturii.
APOE4 a studiat în celulele umane pentru prima dată
Mai precis, cercetătorii au dorit să localizeze și să înțeleagă diferența fină, dar crucială, între variantele E3 și E4 care fac gena APOE4 atât de devastatoare.
Se întreabă cercetătorii, varianta E4 care face ca APOE3 să-și piardă unele dintre funcții? Sau este cazul că mai mult APOE4 are efecte toxice?
Investigatorul principal Dr. Yadong Huang - profesor de neurologie și patologie la Universitatea din California, San Francisco - explică importanța acestei întrebări.
„Este fundamental important”, spune el, „să abordăm această întrebare, deoarece schimbă modul în care tratezi problema. Dacă daunele sunt cauzate de pierderea funcției unei proteine, ați dori să creșteți nivelurile de proteine pentru a completa aceste funcții ".
Dar, dacă acumularea unei proteine duce la o funcție toxică, doriți să reduceți producția de proteine pentru a bloca efectul său dăunător.
Pentru a afla, cercetătorii au modelat boala în celulele umane, examinând pentru prima dată efectul APOE4 asupra celulelor creierului uman. Dr. Huang explică de ce schimbarea modelului de boală a fost, în sine, un pas uriaș pentru cercetarea Alzheimer.
„Multe medicamente”, explică el, „funcționează frumos într-un model de șoarece, dar până acum toate au eșuat în studiile clinice. O preocupare în domeniu a fost cât de prost sunt aceste modele de șoarece care imită într-adevăr boala umană. ”
La șoareci și oameni: Studiul constată diferențe
Aplicând tehnologia celulelor stem la celulele pielii de la persoanele cu Alzheimer care au avut două copii ale genei APOE4, Dr. Huang și echipa sa au creat neuroni.
Cercetătorii au creat, de asemenea, celule ale creierului folosind celule ale pielii de la persoane care nu aveau Alzheimer și care aveau două copii ale genei APOE3.
Oamenii de știință au descoperit că în celulele creierului uman, proteina APOE4 are o „conformație patogenă” - ceea ce înseamnă că are o formă anormală care o împiedică să funcționeze corespunzător, ducând la o serie de probleme cauzatoare de boli.
Anume, „neuronii care exprimă APOE4 au avut niveluri mai ridicate de fosforilare tau”, scriu autorii, care „nu au legătură cu producția lor crescută de peptide amiloide [beta] și […] au prezentat degenerescența neuronului GABAergic”.
Foarte important, au descoperit, de asemenea, că „APOE4 a crescut producția de [amiloid-beta] la neuroni umani, dar nu și la șoareci”.
„Există o diferență importantă de specie în efectul APOE4 asupra beta amiloid”, explică autorul primului studiu Chengzhong Wang.
Creșterea producției de beta amiloid nu se observă în neuronii șoarecilor și ar putea explica unele dintre discrepanțele dintre șoareci și oameni cu privire la eficacitatea medicamentului. Acestea vor fi informații foarte importante pentru dezvoltarea viitoare a medicamentelor. ”
Chengzhong Wang
Corectarea genei defecte
Apoi, Dr. Huang și echipa au vrut să vadă dacă pierderea APOE3 sau acumularea de APOE4 au cauzat boala.
Deci, au comparat neuronii care nu au produs nici varianta E3, nici varianta E4 a proteinei cu celule care au adăugat APOE4.
Primul a continuat să se comporte normal, în timp ce adăugarea APOE4 a dus la patologii asemănătoare Alzheimer. Acest lucru a confirmat faptul că prezența APOE4 este cea care provoacă boala.
Ca ultim pas, Dr. Huang și echipa sa au căutat modalități prin care să rezolve gena defectă.În acest scop, au aplicat un „corector de structură” APOE4 dezvoltat anterior.
Așa-numitul corector de structură a fost arătat în cercetările anterioare, conduse de același Dr. Huang, pentru a schimba structura APOE4 astfel încât să arate și să se comporte mai mult ca APOE3 inofensiv.
Aplicarea acestui compus neuronilor umani APOE4 a corectat defectele, eliminând astfel semnele bolii, restabilind funcția normală a celulelor și ajutând celulele să trăiască mai mult.
Cercetătorii concluzionează:
„Tratamentul neuronilor care exprimă APOE4 cu un corector de structură cu molecule mici ameliorează efectele dăunătoare, arătând astfel că corectarea conformației patogene a APOE4 este o abordare terapeutică viabilă pentru APOE4 [boala Alzheimer].
