Cancer: Un nou compus stimulează chimioterapia, previne rezistența la tratament
Este posibil ca cercetătorii să fi găsit o modalitate de a opri celulele canceroase să se apere împotriva chimioterapiei. Într-un nou studiu efectuat la șoareci, blocarea unei căi de reparare a ADN a împiedicat celulele canceroase să supraviețuiască sau să devină rezistente la tratament.
Graham Walker, profesor de biologie al Societății Americane de Cancer la Institutul de Tehnologie din Massachusetts (MIT) din Cambridge, este unul dintre autorii principali ai noii lucrări.
În cercetările sale anterioare, prof. Walker a studiat un proces de reparare a ADN-ului pe care se bazează celulele canceroase pentru a evita deteriorarea chimioterapiei. Acest proces se numește sinteza transleției (TLS).
După cum explică cercetătorii, celulele sănătoase pot repara ADN-ul în mod normal, eliminând cu precizie daunele ADN-ului.
Cu toate acestea, atunci când celulele devin canceroase, nu se mai pot baza pe acest sistem normal de reparații. În schimb, ei folosesc TLS, care este mai puțin precis.
Mai exact, TLS utilizează polimeraze ADN TLS specializate. Polimerazele sunt enzime care pot face copii ale ADN-ului. ADN-polimerazele normale copiază ADN-ul cu precizie, dar ADN-ul polimerazele TLS reproduc ADN-ul deteriorat într-un mod mai puțin precis.
De ce medicamentele chimio au nevoie de un impuls
Acest proces de replicare a ADN-ului „imperfect” duce în esență la mutații care fac ca celulele canceroase să fie rezistente la viitoarele tratamente care dăunează ADN-ului.
„Deoarece aceste polimeraze ADN TLS sunt cu adevărat predispuse la erori, ele sunt responsabile pentru aproape toate mutațiile induse de medicamente precum cisplatina”, explică autorul studiului co-senior Michael Hemann, profesor asociat de biologie la MIT.
Cisplatina este un medicament pentru chimioterapie pe care medicii îl prescriu pentru tratarea diferitelor forme de cancer, inclusiv „vezica urinară, capul și gâtul, plămânul, ovarianul și cancerul testicular”.
Funcționează interferând cu repararea ADN-ului, provocând daune ADN-ului și, în cele din urmă, inducând moartea celulelor canceroase.
Cu toate acestea, celulele canceroase sunt adesea rezistente la cisplatină. Medicamentul are, de asemenea, numeroase efecte secundare, cum ar fi „probleme renale severe, reacții alergice, scăderea [d] imunității la infecții, tulburări gastro-intestinale, hemoragii și pierderea auzului”.
Acesta este motivul pentru care, în noul studiu, oamenii de știință și-au propus să sporească puterea acestui medicament. „Este foarte bine stabilit că, cu aceste chimioterapii de primă linie pe care le folosim, dacă nu te vindecă, te înrăutățesc”, spune Hemann.
„Încercăm să facem ca terapia să funcționeze mai bine și dorim, de asemenea, să facem tumoarea recurentă sensibilă la terapie după doze repetate”, adaugă el.
Pei Zhou, profesor de biochimie la Universitatea Duke din Durham, NC și Jiyong Hong, profesor de chimie la Universitatea Duke, sunt, de asemenea, autori principali ai noului studiu, care apare acum în jurnal Celula.
Un medicament din 10.000 îmbunătățește cisplatina
Hemann, prof. Walker și colegii lor au început să apeleze la unele cercetări anterioare pe care le-au efectuat cu aproape un deceniu în urmă.
La acea vreme, au publicat două studii care au descompus mecanismele în joc în TLS. Au arătat că, pentru ca cisplatina să funcționeze, TLS trebuia întrerupt.
Mai exact, au descoperit că reducerea expresiei TLS polimerazei Rev1 folosind interferența ARN a făcut ca medicamentul cisplatină să fie mult mai eficient în combaterea limfomului și cancerului pulmonar la modelele de șoareci, prevenind ca tumorile recurente să devină rezistente la tratament.
În noul studiu, au examinat aproximativ 10.000 de compuși medicamentoși cu potențialul de a perturba procesul TLS.
Au găsit în cele din urmă un medicament care se leagă strâns de Rev1 și îl oprește din interacțiunea cu alte polimeraze și proteine care sunt necesare pentru apariția TLS.
Cercetătorii au testat acest compus în combinație cu cisplatină în diferite tipuri de celule canceroase umane și au descoperit că combinația a distrus mult mai multe celule canceroase decât chimioterapia singură.
De asemenea, celulele canceroase care au supraviețuit au fost mai puțin susceptibile de a forma noi mutații care le-ar face rezistente la tratament.
„Deoarece acest inhibitor nou [TLS] vizează capacitatea mutagenă a celulelor canceroase de a rezista terapiei”, explică co-autorul studiului și cercetătorul postdoctoral MIT Nimrat Chatterjee, „poate aborda problema recăderii cancerului, în care cancerele continuă să evolueze mutații și împreună reprezintă o provocare majoră în tratamentul cancerului. ”
Compusul „crește distrugerea celulelor canceroase”
Apoi, oamenii de știință au testat combinația de medicamente într-un model de șoarece de melanom cu celule canceroase umane și au văzut că tumorile s-au micșorat mult mai mult atunci când oamenii de știință le-au tratat cu combinația de medicamente decât cu cisplatină în monoterapie.
Acest compus a crescut uciderea celulelor cu cisplatină și a prevenit mutageneza, ceea ce ne-am așteptat să blocheze această cale.
Prof. Graham Walker
În viitor, cercetătorii intenționează să examineze mecanismele din spatele efectelor acestei combinații. Aceștia își propun să înceapă testarea la oameni.
„Acesta este un viitor obiectiv major, de a identifica în ce context această terapie combinată va funcționa deosebit de bine”, spune Hemann.
„Sperăm că înțelegerea noastră despre modul în care funcționează și când funcționează acestea va coincide cu dezvoltarea clinică a acestor compuși, așa că, până când vor fi folosiți, vom înțelege cărora [oamenii] ar trebui să li se dea . ”
