Oamenii de știință descoperă potențialul anti-îmbătrânire al medicamentului vechi
Sunt în curs studii clinice pentru a testa dacă rapamicina, un medicament care a servit ca supresor imun de zeci de ani, ar putea trata și cancerul și neurodegenerarea. Oamenii de știință sunt, de asemenea, interesați să exploreze proprietățile sale anti-îmbătrânire.
Rapamicina își primește numele de la Rapa Nui, termenul originar pentru Insula Paștelui. În anii 1960, oamenii de știință au mers pe insulă în căutarea de noi antimicrobiene. Au descoperit că solul insulei adăpostește bacterii care conțin „un compus cu remarcabile proprietăți antifungice, imunosupresoare și antitumorale”.
De mulți ani, oamenii de știință au crezut că rapamicina își exercită cea mai mare parte a efectului prin blocarea țintei mecaniciste a rapamicinei (mTOR) numită în mod corespunzător. Cu toate acestea, ei au suspectat, de asemenea, că medicamentul ar putea lucra mai mult decât doar această cale de semnalizare celulară.
Acum, prin descoperirea unei a doua ținte celulare pentru rapamicină, un studiu recent oferă informații valoroase despre potențialul medicamentului ca agent neuroprotector, anti-îmbătrânire.
A doua țintă este o proteină numită receptor receptor tranzitor mucolipina 1 (TRPML1). Direcționarea TRPML1 pare să stimuleze un proces de reciclare care împiedică înfundarea celulelor cu materiale reziduale și proteine defecte.
Acumularea proteinelor defecte în celule este o caracteristică a îmbătrânirii. Este, de asemenea, un semn distinctiv al bolii Alzheimer, Parkinson și a altor boli neurodegenerative.
Studiul este opera cercetătorilor de la Universitatea Michigan din Ann Arbor și Universitatea Tehnologică Zhejiang din China. Ei își raportează concluziile într-un articol recent PLOS Biology hârtie.
Investigatorul principal al studiului este Haoxing Xu, care supraveghează un laborator din Departamentul de Biologie Moleculară, Celulară și de Dezvoltare, de la Universitatea din Michigan.
„Identificarea unei noi ținte de rapamicină oferă o perspectivă asupra dezvoltării următoarei generații de rapamicină, care va avea un efect mai specific asupra bolii neurodegenerative”, spune autorul studiului co-plumb Wei Chen, care lucrează în laboratorul Xu.
Rapamicina și autofagia
De la descoperirea rapamicinei, diferitele sale utilizări ca supresor imun s-au extins de la prevenirea respingerii imune a transplanturilor de organe la acoperirea stenturilor care propun arterele coronare deschise.
Food and Drug Administration (FDA) a aprobat, de asemenea, mai mulți derivați de rapamicină, sau „rapalogs”, pentru studii clinice, pentru a evalua eficacitatea acestora în direcționarea celulelor canceroase și tratarea bolilor neurodegenerative. În plus, studiile efectuate la mamifere, muște și alte organisme au arătat că rapamicina poate prelungi durata de viață.
Când rapamicina blochează mTOR, aceasta oprește creșterea celulelor. De aceea, dezvoltatorii de medicamente sunt interesați de potențialul său ca agent anticancer, deoarece creșterea necontrolată a celulelor este o caracteristică principală a cancerului.
Cu toate acestea, blocarea mTOR activează și autofagia. Autofagia este un alt proces celular care elimină și reciclează componentele celulare deteriorate și proteinele care au o formă greșită și care nu funcționează corect.
Autofagia depinde de compartimentele de reciclare a celulelor numite lizozomi pentru a descompune materialele reziduale în blocuri moleculare pe care celula le poate folosi din nou.
„Funcția principală a lizozomului este de a menține starea sănătoasă a celulei, deoarece degradează substanțele dăunătoare din celulă”, explică autorul studiului co-plumb Xiaoli Zhang, care lucrează și în laboratorul lui Xu.
„În timpul condițiilor de stres”, adaugă ea, „autofagia poate duce la [...] supraviețuirea celulelor prin degradarea componentelor disfuncționale și furnizarea de blocuri de celule, cum ar fi aminoacizii și lipidele.”
TRPML1 și lizozomi
TRPML1 este o proteină care se află pe suprafața lizozomilor și acționează ca un canal pentru ionii de calciu. Transmite semnale care controlează funcția lizozomilor.
Echipa a folosit o „clemă de patch-uri lizozom” pentru a investiga rolul TRPML1. Această tehnică extrem de sofisticată permite cercetătorilor să observe funcționarea canalului. Echipa a folosit culturi de celule de mamifere și celule umane în studiul lor.
Folosind clema de patch-uri, echipa ar putea arăta că rapamicina a reușit să deschidă canalul TRPML1 în lizozomii celulelor independent de mTOR. Nu a contat dacă mTOR a fost activ sau inactiv; efectul a fost același.
Cercetătorii au descoperit, de asemenea, că rapamicina nu poate declanșa autofagia în celulele care nu au TRPML1. Acest lucru a arătat că rapamicina avea nevoie de TRPML1 pentru a spori autofagia.
Autorii concluzionează că „identificarea TRPML1 ca o țintă suplimentară [rapamicină], independentă de mTOR, poate duce la o mai bună înțelegere mecanicistă a efectelor [rapamicinei] asupra clearance-ului celular”.
„Credem că TRPML1 lizozomal poate contribui semnificativ la efectele neuroprotectoare și anti-îmbătrânire ale rapamicinei”, spune Chen.
„Fără acest canal, veți obține neurodegenerare. Dacă stimulezi canalul, acesta este anti-neurodegenerare. "
Haoxing Xu
