Cum putem produce medicamente pentru cancer mai bune? Studiul aruncă lumină
Cercetări publicate în Biologie chimică celulară folosește o nouă metodă pentru a face lumină asupra modului în care medicamentele se leagă de o nouă țintă de cancer.
Uciderea celulelor nu este dificilă. Cu toate acestea, uciderea celulelor canceroase lăsând intacte celulele sănătoase este o altă problemă.
Vânătoarea de medicamente anticanceroase care opresc în mod specific enzimele care permit supraviețuirea celulelor canceroase dar care nu provoacă ravagii în țesuturile sănătoase este în curs de desfășurare.
Cercetătorii de la Universitatea Uppsala și de la Institutul Karolinska din Stockholm, ambii din Suedia - împreună cu colegii de la Universitatea Oxford din Regatul Unit - ar fi putut face exact acest lucru dezvoltând o nouă tehnică care arată cum medicamentele inhibă noua țintă a dihidroorotatului dehidrogenază ( DHODH).
Dr. Michael Landreh - a spus un profesor asistent în cadrul Departamentului de Microbiologie, Tumori și Biologie Celulară de la Institutul Karolinska Știri medicale astăzi despre cercetările echipei.
„Posibilitatea de a ucide selectiv celulele canceroase în timp ce lăsați țesutul sănătos neafectat a fost descoperită recent de laboratorul Sonia Lain [...] la Institutul Karolinksa care a identificat inhibitori DHODH într-un ecran imparțial [...] pentru o activitate anticancerigenă largă”, a spus el.
Dar studierea care medicamente opresc în mod eficient proteinele legate de membrană, cum ar fi DHODH, este din punct de vedere tehnic foarte dificilă. Echipa a trebuit să dezvolte o nouă tehnică pentru a depăși aceste dificultăți.
Simulare chimică și computerizată
DHODH este o enzimă localizată în membranele mitocondriilor, centralele celulare. Aici, este implicat în sinteza unor noi elemente de bază pentru ADN, codul genetic. Acest proces este vital pentru diviziunea celulară și s-a demonstrat că oprirea acestuia distruge în mod eficient celulele canceroase la sân.
Utilizarea unei tehnici chimice numită spectrometrie de masă nativă a permis echipei de cercetare să determine ce molecule se leagă de DHODH.
Oamenii de știință testează adesea noi compuși medicamentoși pe enzime după ce sunt izolați de celule. Cu toate acestea, membranele celulare conțin o gamă diversă de lipide - sau molecule de grăsime - așa că prof. Landreh și colegii săi au studiat DHODH în combinație cu lipide din mitocondrii.
Descoperirile echipei arată că potențialul medicament cancerigen brequinar inhibă DHODH mult mai puternic în prezența lipidelor.
„Spre surprinderea noastră, am văzut că un medicament părea să se lege mai bine de enzimă atunci când erau prezente molecule asemănătoare lipidelor”, spune prof. Landreh.
Apoi, dr. Erik Marklund - de la Departamentul de Chimie de la Universitatea Uppsala - și echipa sa au folosit simulări de dinamică moleculară pentru a arăta cum au loc aceste interacțiuni între DHODH, lipide și brequinar.
Medicamentul imită substratul natural
Coenzima Q10 activează DHODH. Analiza lui Marklund a arătat modul în care Q10 se leagă de DHODH: lipidele sunt necesare pentru a stabiliza interacțiunea dintre cei doi parteneri.
Simulările noastre arată că enzima folosește câteva lipide ca ancore în membrană. Când se leagă de aceste lipide, o mică parte a enzimei se pliază într-un adaptor care permite enzimei să-și ridice substratul natural din membrană ”, explică Marklund.
„Se pare că medicamentul, deoarece se leagă în același loc, profită de același mecanism”, adaugă el.
În lucrare, el recomandă în continuare ca inhibitorii DHODH să fie proiectați pentru a valorifica în mod specific această interacțiune dintre enzimă și lipide.
Comentând impactul cercetării, co-autorul prof. Sir David Lane, de la Institutul Karolinska, spune: „Studiul ajută la explicarea de ce unele medicamente se leagă diferit de proteinele izolate și de proteinele din interiorul celulelor”.
Studiind structurile native și mecanismele pentru țintele cancerului, ar putea deveni posibil să se exploateze cele mai distincte caracteristici ale acestora pentru a proiecta noi terapii mai selective.
Prof. Sir David Lane
Cum intenționează echipa să folosească această descoperire în lupta împotriva cancerului?
Grupul isi propune acum sa exploateze capacitatea specifica de legare a membranei de DHODH pentru a adapta mai bine inhibitorii lor pentru a permite o inhibare mai specifica a enzimei in celulele canceroase. A spus prof. Landreh MNT.
