Cancer: De ce trebuie să se îmbunătățească testarea medicamentelor

Cercetătorii continuă să dezvolte noi medicamente pentru combaterea cancerului și, deși unele sunt într-adevăr eficiente, alții nu își îndeplinesc niciodată promisiunea. Un nou studiu explică acum de ce multe medicamente împotriva cancerului ar putea să nu funcționeze în modul în care dezvoltatorii lor cred că o fac. Dar în cadrul problemei se află și soluția.

Un nou studiu constată că multe medicamente noi împotriva cancerului pot să nu funcționeze conform intenției.

Cancerul afectează milioane de oameni din întreaga lume și, în unele cazuri, nu răspunde la formele de terapie pe care medicii le prescriu de obicei.

Din acest motiv, cercetătorii continuă să caute medicamente din ce în ce mai eficiente, care pot opri cancerul. Uneori, aceste noi terapii sunt la înălțimea așteptărilor dezvoltatorilor lor, în timp ce alteori nu reușesc.

Pe măsură ce căutarea unor medicamente anticanceroase îmbunătățite continuă, un nou studiu a descoperit că multe dintre noile medicamente care funcționează adesea vizează mecanisme diferite decât cele pentru care oamenii de știință le-au intenționat.

Acest lucru poate explica, de asemenea, de ce multe medicamente noi nu funcționează.

Descoperirea vine de la o echipă de oameni de știință de la Laboratorul Cold Spring Harbor din New York, care inițial și-a propus să studieze o altă problemă. Jason Sheltzer, Ph.D., și echipa au dorit inițial să identifice genele care aveau legături cu rate scăzute de supraviețuire în rândul persoanelor care primesc tratament pentru cancer.

Dar această lucrare i-a determinat să găsească ceva la care nu se așteptau: faptul că MELK, o proteină legată anterior de creșterea cancerului, nu afectează progresia tumorii.

Deoarece tumorile canceroase conțin niveluri ridicate de MELK, cercetătorii au crezut că celulele canceroase au folosit această proteină pentru a prolifera. Ei au crezut că, prin oprirea producției de MELK, acest lucru ar încetini, de asemenea, creșterea tumorii.

Cu toate acestea, Sheltzer și colegii săi au constatat că acest lucru nu era adevărat. Când au folosit tehnologia specializată de editare a genelor (CRISPR) pentru a „opri” genele care codificau producția de MELK, sa dovedit că acest lucru nu a afectat celulele canceroase, care au continuat să crească ca înainte.

Dacă o țintă terapeutică despre care cercetătorii credeau că dețin atât de multe promisiuni nu ar funcționa așa cum se așteptaseră oamenii de știință, ar putea fi acest lucru și în cazul altor ținte terapeutice? „Intenția mea a fost să investighez dacă MELK era o aberație”, notează Sheltzer.

Premise false pentru droguri noi?

În studiul actual - ale cărui rezultate apar în jurnal Știință Medicina Translațională - Sheltzer și colegii săi au investigat dacă „mecanismul de acțiune” descris de 10 noi medicamente reprezintă cu exactitate modul în care funcționează drogurile.

Cercetătorii au testat toate cele 10 medicamente în cadrul studiilor clinice, cu ajutorul a aproximativ 1.000 de voluntari, toți primind un diagnostic de cancer.

Ideea pentru multe dintre aceste medicamente este că acestea blochează funcția unei anumite proteine ​​din celulele canceroase, explică Sheltzer.

„Și ceea ce am arătat este că majoritatea acestor medicamente nu funcționează prin blocarea funcției proteinei pe care au fost raportate că le blochează. Deci, la asta mă refer când vorbesc despre mecanismul de acțiune ”, continuă Sheltzer.

Cercetătorul sugerează, de asemenea, că „[într-un anumit sens, aceasta este o poveste a tehnologiei acestei generații”. Anchetatorii explică faptul că înainte ca tehnologia de editare a genelor să devină un mijloc mai răspândit de oprire a producției de proteine, oamenii de știință au folosit o tehnică care le-a permis să acționeze asupra interferenței ARN.

Acesta este un proces biologic prin care moleculele de ARN ajută la reglarea producției de proteine ​​specifice. Cu toate acestea, cercetătorii explică faptul că această metodă poate fi mai puțin fiabilă decât utilizarea tehnologiei CRISPR. Mai mult, ar putea opri producția de proteine, altele decât cele intenționate inițial.

Așadar, echipa a încercat să testeze acuratețea mecanismului de acțiune al medicamentelor utilizând CRISPR. Într-un experiment, aceștia s-au concentrat pe un medicament aflat în studiu care este menit să inhibe producția unei proteine ​​numite „PBK”.

Rezultatul? „Se pare că această interacțiune cu PBK nu are nimic de-a face cu modul în care ucide efectiv celulele canceroase”, spune Sheltzer.

Găsirea mecanismului real de acțiune

Următorul pas a fost să aflăm care este mecanismul de acțiune al drogului. Pentru a face acest lucru, cercetătorii au luat unele celule canceroase și le-au expus la presupusul medicament care vizează PBK în concentrații mari. Apoi, au permis celulelor să se adapteze și să dezvolte rezistență la acel medicament.

Cancerele sunt extrem de instabile din punct de vedere genetic. Din cauza acestei instabilități inerente, fiecare celulă canceroasă dintr-un vas este diferită de cea de lângă el. O celulă canceroasă care dobândește în mod aleatoriu o schimbare genetică care blochează eficacitatea unui medicament va avea succes în cazul în care celelalte sunt ucise ”, explică Sheltzer.

„Putem profita de acest lucru. Identificând această schimbare genetică, putem [de asemenea] identifica modul în care medicamentul a ucis cancerul ”, continuă el.

Cercetătorii au descoperit că celulele canceroase pe care le-au folosit și-au dezvoltat rezistența la medicament prin evoluția unei mutații a unei gene care produce o altă proteină: CDK11.

Mutațiile au însemnat că medicamentul nu poate interfera cu producția proteinei. Acest lucru a sugerat că, mai degrabă decât PBK, CDK11 poate fi adevărata țintă a medicamentului aflat în studiu.

„O mulțime de medicamente care sunt testate în mod tragic la pacienții cu cancer uman nu ajung să ajute pacienții cu cancer”, notează Sheltzer. El adaugă că, dacă oamenii de știință ar schimba modul în care efectuează teste preclinice, ar putea obține o înțelegere mai exactă a modului în care funcționează drogurile și pe cine sunt cel mai probabil să ajute.

„Dacă acest tip de dovezi au fost colectate în mod obișnuit înainte ca medicamentele să intre în studiile clinice, am putea fi capabili să facem o treabă mai bună alocând pacienților terapii care sunt cel mai probabil să ofere unele beneficii. Cu aceste cunoștințe, cred că putem îndeplini mai bine promisiunea medicinii de precizie. ”

Dr. Jason Sheltzer