Leucemie mieloidă acută: un nou tratament depășește rezistența la chimio
Oamenii de știință au dezvăluit o nouă modalitate de a depăși rezistența la chimioterapie în leucemia mieloidă acută. Dacă descoperirea din laborator este transpusă în clinică, aceasta ar putea îmbunătăți considerabil perspectivele de supraviețuire pentru persoanele cu cancer de sânge rar.
Anchetatorii de la Spitalul Ottawa și Universitatea din Ottawa, ambii din Canada, au văzut că lipsa unei proteine numită MTF2 ajută la modificarea expresiei genelor în celulele leucemiei mieloide acute (LMA) în așa fel încât să dezvolte rezistență la chimioterapie.
Oamenii de știință au descoperit că celulele AML cu deficit de MTF2, supraexprimă o genă care promovează cancerul, numită MDM2. Blochează proteina supresoare tumorale p53 și perturbă procesul ciclului celular care duce la moartea celulelor atunci când chimioterapia dăunează celulelor.
Au testat apoi efectul blocării MDM2 într-un model de șoarece de LMA chemoresistant. Toți șoarecii care au primit tratamentul alături de chimioterapie au supraviețuit și au prezentat „remisie completă”, în timp ce cei care au primit doar chimioterapie au murit.
Un raport despre studiu - împreună cu o prezentare detaliată a mecanismelor de expresie genetice implicate implicate - apare acum în jurnal Descoperirea cancerului.
Autorul co-senior al studiului, William Stanford, care este profesor la Universitatea din Ottawa și lucrează și ca om de știință senior la Spitalul din Ottawa, spune că echipa a fost „uluită” de rezultate.
„Dacă aceste constatări”, continuă el, „susținem în studiile clinice, am putea avea un nou tratament pentru persoanele care ar muri aproape cu siguranță astăzi de boala lor”.
LMA și chimiorezistență
LMA este un cancer de sânge care începe în măduva osoasă, unde corpul produce noi celule sanguine. Cancerul se răspândește în curând în sânge. În unele cazuri, se poate răspândi și în alte părți ale corpului, cum ar fi ficatul, splina, sistemul limfatic, testiculele, creierul și măduva spinării.
Deși rar, LMA este cel mai frecvent cancer la sânge la adulți. De obicei lovește după vârsta de 45 de ani, dar poate afecta și persoanele mai tinere, inclusiv copiii. Riscul mediu de a dezvolta LMA pe parcursul vieții în Statele Unite este de aproximativ 0,5%.
Potrivit Societății Americane a Cancerului (ACS), în 2018 vor exista aproximativ 19.520 de cazuri noi de LAM în SUA și aproximativ 10.670 de decese cauzate de boală.
Depășirea rezistenței la chimioterapie este o provocare majoră în tratarea LMA. Majoritatea persoanelor care mor din cauza bolii cedează din cauza chimiorezistenței. Aproximativ o treime din oameni nu răspund deloc, în timp ce 40-50 la sută ar putea răspunde la început, dar apoi cancerul lor revine.
În lucrările anterioare, prof. Stanford și echipa sa au descoperit că MTF2 era important pentru producerea sângelui. Au înființat această nouă investigație pentru a explora rolul proteinelor în cancer.
MTF2 ajută la blocarea genei care promovează cancerul
Folosind probe prelevate de la persoanele cu LMA, echipa a descoperit că șansa de a fi încă în viață la 5 ani de la începerea chimioterapiei a fost de trei ori mai mare la cei care au avut „activitate normală MTF2” în celulele lor LMA, comparativ cu cei cu activitate scăzută.
La început, s-au gândit să folosească MTF2 ca biomarker pentru identificarea persoanelor cu LMA care ar putea beneficia cel mai mult de tratamentele experimentale.
„Dar apoi”, explică prof. Stanford, „am început să ne gândim că, dacă am putea înțelege ce face MTF2, poate am putea folosi aceste informații pentru a dezvolta un nou tratament.”
Apoi au aprofundat activitățile MTF2 și au dezvăluit că proteina a schimbat expresia genei, permițând plasarea etichetelor chimice lângă gena care promovează cancerul MDM2. Etichetele reduc expresia genei.
Când echipa a expus celulele AML cu activitate normală MTF2 la chimioterapie, au experimentat destinul normal al celulelor deteriorate: un tip de moarte celulară programată numită apoptoză. Acest lucru se datorează faptului că prezența MTF2 a permis eticheta chimică care inhibă MDM2.
Cu toate acestea, celulele AML cu activitate MTF2 scăzută nu au avut posibilitatea de a plasa etichete aproape MDM2 și reduceți expresia acestuia. Prin urmare, nu au intrat pe calea morții celulare și au continuat să trăiască și să se împartă, chiar și atunci când echipa i-a expus la cantități mari de chimioterapie.
MDM2 blocante cu chimioterapie
Cercetătorii au testat apoi medicamente care blochează MDM2 pe modelele de mouse AML. Ei au proiectat modelele folosind celule AML chimorezistente de la oameni.
Toți șoarecii care au primit atât MDM2 blocanții și chimioterapia au supraviețuit studiului de 4 luni, în timp ce cei care au primit doar chimioterapie au murit.
Autorul co-senior al studiului, Dr. Caryn Y. Ito, investigator principal la Spitalul din Ottawa, spune că sunt foarte încurajați de datele preclinice din studiul pe animale.
Există încă o mulțime de muncă de făcut, cum ar fi găsirea medicamentelor potrivite pentru un proces și dezvoltarea unui test pentru identificarea pacienților cu cea mai mare probabilitate de a răspunde la tratamentul experimental.
„Am fost total surprinși de descoperiri, pe care sperăm să le traducem în clinică în curând”.
Dr. Caryn Y. Ito
