Cum afectează diferențele genetice riscul tulburării bipolare?
Înțelegeri noi dintr-un studiu recent al geneticii și biologiei tulburării bipolare ar putea îmbunătăți diagnosticul și tratamentul afecțiunii debilitante.
Așa au concluzionat oamenii de știință de la Institutul Picower pentru învățare și memorie de la Massachusetts Institute of Technology (MIT) din Cambridge, care au efectuat cercetările noi.
În lucrările anterioare, ei arătaseră deja că o proteină numită candidă genă de plasticitate 2 (CPG2) ajută la reglarea puterii sinapselor din circuitele cerebrale. Sinapsele sunt conectorii prin care celulele nervoase, sau neuronii, transmit semnalele chimice între ele.
În cercetările mai recente, investigatorii au descoperit că creierul persoanelor cu tulburare bipolară conținea niveluri neobișnuit de scăzute de CPG2.
De asemenea, au legat variante specifice din gena pentru CPG2 de disfuncție în sinapse. Aceleași diferențe genetice se întâmplă la persoanele cu tulburare bipolară.
Echipa raportează concluziile într-o lucrare care apare acum în jurnal Psihiatrie moleculară.
„Este o situație rară”, spune autorul principal al studiului Elly Nedivi, care este profesor în departamentele de biologie și creier și științe cognitive de la MIT, „în care oamenii au reușit să lege mutațiile asociate genetic cu riscul crescut al unei tulburări de sănătate mintală la disfuncția celulară de bază. ”
„Pentru tulburarea bipolară aceasta ar putea fi singura”, adaugă ea.
Ea și colegii ei nu sugerează că variantele genetice pe care le-au descoperit provoacă de fapt tulburare bipolară.
Totuși, ceea ce propun este că, având acele diferențe genetice particulare, ar putea face oamenii mai sensibili la tulburarea bipolară.
De exemplu, în modelele de laborator, au observat uneori disfuncții de sinapsă cu variante combinate, mai degrabă decât cu variante unice.
Bipolar și rolul CPG2 în sinapse
Potrivit Institutului Național de Sănătate Mentală, aproximativ 4,4% dintre adulții din Statele Unite vor avea tulburări bipolare la un moment dat în viața lor.
Persoanele cu tulburare bipolară experimentează episoade de manie și depresie care provoacă schimbări extreme de dispoziție, niveluri de activitate și energie.
Episoadele sunt mult mai severe decât „urcușurile și coborâșurile” care afectează majoritatea oamenilor. Acestea pot face foarte dificilă îndeplinirea sarcinilor zilnice, înțelegerea cu oamenii, studierea și urmarea unei cariere.
Tulburarea bipolară este o cauză majoră a dizabilității și a ratei ridicate de deces prin sinucidere. Medicamentele nu funcționează întotdeauna și nu toată lumea cu bipolar va experimenta recuperarea completă între episoade.
Prof. Nedivi și echipa ei studiază sinapsele de mulți ani.
Au descoperit că CPG2 influențează puterea sinaptică, ajutând la reglarea numărului de receptori pentru semnalele chimice care trec între neuroni.
CPG2 scăzut legat de tulburarea bipolară
Gena care deține instrucțiunile pentru obținerea CPG2 este Spectrina Repeat care conține proteina 1 din plic nuclear (SYNE1).
La aflarea faptului că studiile au legat variante în SYNE1 pentru a crește riscul de tulburare bipolară, echipa a decis să investigheze biologia subiacentă în lumina propriilor descoperiri despre CPG2.
Cercetătorii au început prin examinarea țesutului cerebral postmortem din diferite bănci de creier.
Probele au provenit de la persoane care au primit un diagnostic de tulburare bipolară sau alte afecțiuni psihiatrice care împărtășesc unele dintre simptomele acesteia, cum ar fi schizofrenia sau depresia majoră. De asemenea, au examinat probe de la indivizi care nu aveau niciuna dintre aceste condiții.
Examinările au arătat că numai țesutul cerebral de la persoanele cu tulburare bipolară conținea semnificativ mai puțin CPG2.
Probele bipolare nu au prezentat niveluri mai scăzute ale altor proteine despre care se știe că joacă un rol în funcțiile sinaptice: doar CPG2 a fost mai mic.
„Descoperirile noastre”, scriu autorii, „arată o corelație specifică între nivelurile scăzute de CPG2 și incidența [tulburării bipolare] care nu este împărtășită cu schizofrenia sau pacienții cu depresie majoră.”
Căutați linkuri către SYNE1 variante
Cercetătorii au folosit apoi instrumente de secvențiere profundă pentru a căuta SYNE1 variante din probele de țesut cerebral bipolar care au prezentat niveluri reduse de CPG2.
Ei și-au concentrat eforturile asupra regiunilor genei care controlează expresia CPG2 și, prin urmare, cantitatea pe care o produc celulele.
Într-un exercițiu separat, au căutat și arhive genomice pentru a identifica variante în regiunile de codificare CPG2 din SYNE1. Diferențele în această codificare pot afecta structura și funcția proteinei.
În experimentele cu neuroni cultivați, echipa a examinat apoi efectele celulare ale ambelor tipuri de variante: cele din regiunea CPG2 care modifică expresia SYNE1 și cele din regiunea de codificare a proteinei.
Efecte din variante simple și combinate
Rezultatele au arătat că unele variante de gene care modifică expresia nu au avut niciun efect asupra nivelului CPG2, în timp ce altele au modificat-o semnificativ.
Echipa a găsit, de asemenea, două exemple de variante asociate care au redus expresia CPG2, dar care nu au avut niciun efect ca variante unice.
Au existat, de asemenea, o serie de rezultate în experimentele cu variante de codificare a proteinelor. Acestea au fost identificate SYNE1 diferențe care au modificat structura sau funcția CPG2 în moduri specifice.
De exemplu, unul SYNE1 Varianta a redus capacitatea CPG2 de a se atașa la „coloanele vertebrale” care conțin sinapse excitatorii, în timp ce altul a afectat ciclul receptorilor din sinapse.
Constatările relevă cât de specifice SYNE1 diferențele care apar la persoanele cu tulburare bipolară pot deranja funcția unei proteine care joacă un rol cheie în conexiunile din circuitele cerebrale.
Acum sunt necesare cercetări suplimentare pentru a determina modul în care tulburările bipolare s-ar putea dezvolta din astfel de perturbări celulare.
Prof. Nedivi și echipa ei intenționează să examineze efectul unora dintre variante asupra comportamentului la animale. De asemenea, vor să privească mai atent unele dintre procesele celulare perturbate și cum ar putea să le remedieze.
Alături de aceste studii, ei vor continua să investigheze eșantioane umane pentru a afla mai multe despre variantele specifice de gene și legăturile lor cu riscul și dezvoltarea tulburării bipolare.
