Un medicament existent ar putea opri boala Parkinson?
Cercetătorii au descoperit un mecanism prin care se dezvoltă grupuri de proteine toxice în creier în boala Parkinson. Poate fi tratat cu medicamente aprobate pentru o altă boală.
Într-o lucrare publicată în jurnal NeuronOamenii de știință descriu modul în care au descoperit că creșterea unei substanțe grase sau lipide, numită glucozilceramidă, provoacă o acumulare de grupuri toxice de proteine alfa-sinucleină în interiorul celulelor creierului producătoare de dopamină.
Echipa a mai dezvăluit că tratamentul cu un inhibitor de glucozilceramidă sintază deja aprobat - un medicament care reduce producția de lipide - a redus grupurile de proteine toxice, care sunt un semn distinctiv al bolii Parkinson.
„Unele companii”, spune autorul principal al studiului, Joseph Mazzulli, profesor asistent de neurologie la Northwestern University Feinberg School of Medicine din Chicago, IL, „au folosit inhibitori de sintază pentru a reduce sinteza lipidelor și am folosit un compus similar pe neuronii derivați de pacienți în studiul nostru. ”
„Am reușit să demonstrăm că a redus agregarea toxică a alfa-sinucleinei direct în neuronii derivați de la pacienții cu Parkinson”, adaugă el.
Parkinson apare din moartea celulelor dopaminei
Boala Parkinson este o afecțiune progresivă care apare din moartea celulelor dintr-o regiune a creierului cunoscută sub numele de substantia nigra. Celulele produc un mesager chimic numit dopamină, care este important pentru reglarea mișcării.
Principalele simptome ale bolii Parkinson sunt tremurăturile, încetinirea mișcării și rigiditatea, precum și echilibrul și coordonarea reduse. Alte simptome includ modificări emoționale, tulburări de somn, depresie, dificultăți de vorbire, probleme de înghițire și de mestecat și constipație.
Parkinson are loc mai ales după vârsta de 60 de ani, deși un număr mic de cazuri sunt diagnosticate la cei cu vârsta sub 50 de ani. Pe măsură ce simptomele se înrăutățesc, este mai greu să faci față sarcinilor de zi cu zi și să duci o viață independentă.
Există peste 10 milioane de oameni care trăiesc cu Parkinson în întreaga lume, inclusiv aproximativ 1 milion în Statele Unite - unde aproximativ 60.000 de cazuri sunt diagnosticate în fiecare an - numai.
Deși nu există, până în prezent, nici un remediu pentru boala Parkinson, există medicamente și alte tratamente care oferă ameliorarea simptomelor pentru mulți pacienți.
Mutații GBA1 și boala Parkinson
În lucrarea de studiu, prof. Mazzulli și echipa explică faptul că un factor de risc puternic pentru dezvoltarea grupurilor toxice de alfa-sinucleină în Parkinson sunt mutațiile genei glucocerebrosidazei (GBA1).
Gena produce o proteină importantă pentru buna funcționare a lizozomilor, care sunt compartimente în interiorul celulelor care descompun și elimină glucozilceramida și alte lipide.
Cei cu o copie mutată a GBA1 au niveluri mai ridicate decât cele normale de glucozilceramidă și prezintă un risc mai mare de a dezvolta boala Parkinson.
A avea două copii mutante ale genei - una de la fiecare părinte - poate duce la boala Gaucher, care este o tulburare rară în care lizozomii eșuează și compușii grași se acumulează în organism.
Cu toate acestea, deși se știe că mutațiile GBA1 sunt corelate - probabil prin întreruperea clearance-ului glucozilceramidei - la dezvoltarea clusterelor toxice de alfa-sinucleină, ceea ce nu a fost clar, până la noul studiu, este mecanismul din spatele acestuia.
Este posibil ca GBA1 mutat să nu fie necesar
Pentru a investiga, oamenii de știință au testat efectele unui medicament care crește nivelurile de glucozilceramidă în neuronii producători de dopamină, crescuți din celule stem derivate de pacienți. Celulele nu aveau forme mutante ale genei GBA1.
Au descoperit că, chiar și fără gena mutantă, a existat o acumulare semnificativă de grupuri toxice de alfa-sinucleină în neuroni.
Prof. Mazzulli sugerează că acest lucru indică faptul că conversia alfa-sinucleinei normale în forma sa toxică nu depinde neapărat de „prezența proteinei GBA1 mutante, ci mai important, de activitatea scăzută și de acumularea glucozilceramidei”.
Alfa-sinucleină complexă și clustere toxice
La o cercetare mai atentă a conversiei alfa-sinucleinei de la forma normală la cea toxică, echipa a descoperit că nu doar forma simplă a alfa-sinucleinei - așa cum se credea anterior - s-a transformat într-un cluster toxic.
În schimb, glucozilceramida transforma direct forma complexă de alfa-sinucleină în grupuri toxice. „Am fost surprinși să constatăm că agregarea toxică s-a produs prin conversia directă a complexului mare de alfa-sinucleină”, explică prof. Mazzulli.
„Am crezut”, continuă el, „că [complexul] ar trebui mai întâi să se dezasambleze înainte de a forma agregate toxice, dar nu asta indică datele noastre”.
El spune că medicamentele concepute pentru tratamentul bolii Gaucher ar putea fi o modalitate de a viza acest mecanism.
Aceste descoperiri oferă, de asemenea, o modalitate de a măsura cât de bine ar putea performa medicamentele în cadrul studiilor. În timp ce scopul tratamentului Parkinson este de a reduce grupurile de alfa-sinucleină, măsurarea nivelurilor de proteine toxice la pacienții vii nu este simplă.
„Este mult mai ușor să se măsoare efectele terapeutice care modifică glucozilceramida la pacienți, deoarece lipida poate fi măsurată direct din fluide ușor accesibile, cum ar fi sângele sau lichidul spinal cerebral.”
Prof. Joseph Mazzulli
